Autores: Konrad Kleszczynski y Tobias W. Fischer
Resumen
Al igual que todo el organismo, la piel sigue el proceso de envejecimiento durante la vida. Además de los factores internos, varios factores ambientales, como la radiación solar, contribuyen considerablemente a este proceso. Si bien se conocen mecanismos fundamentales con respecto al envejecimiento de la piel, se introducen nuevos aspectos de los agentes antienvejecimiento como la melatonina. La melatonina es una hormona producida en la glándula pineal que sigue un ritmo de secreción circadiano dependiente de la luz. Se ha implicado experimentalmente en funciones de la piel, como el ciclo del cabello y la pigmentación de la piel, y los receptores de melatonina se expresan en muchos tipos de células de la piel, incluidos los queratinocitos, melanocitos y fibroblastos normales y malignos. Posee una amplia gama de propiedades endocrinas, así como una fuerte actividad antioxidante. Con respecto al daño solar inducido por los rayos UV,la melatonina contrarresta claramente la generación masiva de especies reactivas de oxígeno, daño mitocondrial y de ADN. Por lo tanto, existe evidencia considerable de que la melatonina es un compuesto eficaz contra el envejecimiento de la piel, y sus diversas propiedades en este contexto se describen en esta revisión.
Introducción
Melatonina (N1-acetil-5-metoxiptamina ) se aisló inicialmente del tejido pineal bovino.1 Posteriormente, se documentó que en los mamíferos el aumento nocturno en los niveles sanguíneos de melatonina es casi exclusivamente el resultado de su síntesis nocturna y secreción de la glándula pineal.2
Considerando los aspectos cronobiológicos de la melatonina, regula el ritmo circadiano día-noche y los bio-ritmos estacionales,3,4 e independiente de eso, se ha demostrado que la melatonina en el sistema de mamíferos modula las respuestas de defensa inmune,5,6 peso corporal y reproducción4 y para ejercer efectos de retraso inhibidores del crecimiento tumoral y anti-jet.7-10 Además, la melatonina sirve como un antioxidante potente directo, independiente del receptor,11-13 un agente reductor de quimiotoxicidad,14-dieciséis una supuesta sustancia antienvejecimiento general17,18 y un agente anticancerígeno.19
Durante décadas, las investigaciones sobre la aparición de melatonina en diferentes compartimentos del cuerpo revelaron que se encuentran concentraciones significativamente altas en el líquido biliar,20 médula ósea,21 líquido cefalorraquídeo,22 ovario,23 ojo,24 linfocitos5 o piel25 y se distribuye diferencialmente en orgánulos subcelulares.21,26-28 Se informó que los niveles de melatonina en los órganos mencionados anteriormente pueden ser de 10 a 1000 veces más altos que en el plasma.27,28 Las altas concentraciones de melatonina en diferentes órganos sugieren una existencia ubicua, biológicamente altamente relevante, de tejido específico, sistemas melatoninérgicos locales que tienen el papel biológico de contrarrestar estresores regionales específicos relacionados con el tejido exactamente en el lugar donde ocurren.20,21,25,27 En la piel, recientemente se descubrió un sistema antioxidante melatoninérgico ( MAS ) de una manera altamente diferenciada que regula la homeostasis de la piel y — muy importante — que tiene el potencial de prevenir las consecuencias nocivas del daño solar UV, es decir, envejecimiento de la piel y cáncer de piel.25,29,30
Síntesis cutánea de melatonina
La mayoría de las investigaciones sobre los diferentes aspectos de la melatonina confirman que, tanto las vías biosintéticas como las biodegradantes de la melatonina se observan en la piel humana y roedor entera y en las principales poblaciones de células cutáneas.31 El compuesto más importante para la síntesis intracutánea de melatonina (Higo. 1) es un aminoácido, triptófano ( Trp ) que se convierte por triptófano hidroxilasa ( TPH1, TPH2 ) a 5-OH-Trp y luego a serotonina por actividad de aminoácidos aromáticos descarboxilasa ( AAD ). De hecho, la serotonina es esencial en la vía de biosíntesis de melatonina, sin embargo, tiene acciones biológicas independientes por sí misma y entra en degradación independientemente de la melatonina.32 Posteriormente, la acetilación de serotonina media la formación de N-acetilserotonina ( NAS ) catalizada por arilalquilamina N-acetiltransferasa ( AANAT ) y / o arilamina N-acetiltransferasa ( NAT ). Finalmente, el NAS producido en la piel puede liberarse en la circulación o permanecer en el tejido cutáneo y luego podría transformarse en melatonina después de hidroxiindol activo.O-metiltransferasa ( HIOMT ).32,33 La expresión de estas enzimas se ha demostrado consistentemente en las células de la piel humana.32
Receptores de melatoninaLa hipótesis de que todas las acciones de la melatonina están mediadas a través de receptores específicos en las membranas celulares también se ha modificado notablemente en los últimos años. Estudios anteriores indicaron que los receptores de melatonina se ubicaron principalmente dentro de las células en los núcleos supraquiasmáticos ( SCN ) del hipotálamo anterior.34 Si bien las células del SCN contienen grandes cantidades de receptores de membrana, también se ha encontrado que están más ampliamente distribuidas no solo en el cerebro sino también en muchos otros órganos.35 Esto implica evidentemente que las acciones de la melatonina están extremadamente extendidas. Los efectos fenotípicos de la melatonina pueden mediarse mediante la interacción con los receptores MT1 y MT2 unidos a la membrana acoplada a proteínas G36 o con receptores nucleares de la subfamilia RZR / ROR de receptores huérfanos.37,38 Se ha identificado que el receptor de melatonina tipo 3 ( MT3 ) es la enzima quinona reductasa II ( NQO2 )39,40 sin embargo, una explicación alternativa de su papel podría ser la función de la melatonina como cofactor o regulador de la enzima NQO2.31 La expresión de los receptores MT de la superficie celular unida a la membrana en la piel es variable, dependiendo de la especie. Por ejemplo, la piel del ratón C57BL / 6 expresa predominantemente o exclusivamente MT2,41 mientras que la piel humana expresa ambos receptores, aunque con un fuerte sesgo hacia MT1 (, la forma predominante se encuentra tanto en la piel entera como en las células cultivadas ).42,43 Los estudios inmunocitoquímicos en la piel humana mostraron una expresión dependiente del tipo celular y del compartimento de las proteínas MT1 y MT2
El receptor nuclear RORα ( receptor huérfano relacionado con retinoides α ) contiene al menos cuatro variantes de empalme: RORα1, RORα2, RORα3 y RZRα ( RORα4 ).31,37,38,43 Todas las células de la piel probadas expresaron al menos una de las tres isoformas RORα, mientras que RORα3 estuvo constantemente ausente
La melatonina como potenciador de la actividad de las enzimas antioxidantes
Se descubrió que la melatonina era un carroñero de radicales libres hace dos décadas.11 Sin embargo, los datos que documentan su capacidad para superar el estrés oxidativo se han acumulado a un ritmo rápido y ahora son abundantes.44-46 La eficacia de la melatonina en el funcionamiento en esta capacidad se relaciona con sus acciones directas de barrido de radicales libres.44 La fórmula química de la melatonina permite interactuar con diversas formas de radicales libres como H2O2, •OH, oxígeno singlete (1O2), anión superóxido (•O2−), anión peroxinitrita ( ONOO−) y radical peroxil ( LOO•).12 Cabe señalar que el mecanismo de acción antioxidante de la melatonina implica una cascada de carroñeros de radicales libres en caso de irradiación UV. Se forman metabolitos de la degradación de la melatonina, como N1-acetil-5-metoxiquinuramina ( AMK ) o N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina ( AFMK ), los principales fotoproductos y simultáneamente antioxidantes potentes.25,47 Además, las investigaciones que utilizan sistemas que contienen melatonina sin células expuestos a la radiación UV ( UVB: 60%, UVA: 30% ) revelaron cuatro metabolitos identificados por HPLC y LC-MS: 2-OH-melatonina, 4-OH-melatonina, 6-OH-melatonina y AFMK.25Dado que estos metabolitos son antioxidantes parcial o totalmente potentes, esto puede sugerir que los metabolitos de melatonina, a diferencia de los antioxidantes clásicos, no inducen reacciones prooxidantes.
La melatonina actúa como un potente agente antioxidante también a través de efectos indirectos a través de la mejora de la actividad de las enzimas antioxidantes.29 Cabe destacar, no solo la actividad enzimática, sino también la transcripción génica de enzimas antioxidantes como la superóxido de manganeso dismutasa ( Mn-SOD ), superóxido de cobre-zinc dismutasa ( Cu / Zn-SOD ), GPx y gamma-glutamilcisteína sintetasa ( γ-GCS ), la enzima limitante de la velocidad de la síntesis de glutatión ( GSH ),48-50 fue regulado por melatonina durante el daño celular inducido por porfirina en la corteza cerebral de rata y en las líneas celulares neuronales.48 Esta elevación prolongada sugiere una posible afectación de la membrana y/o activación del receptor de melatonina nuclear con transducción de señal a nivel de ARNm transcripcional para modificar la regulación de las enzimas antioxidantes por melatonina después de las señales externas de tensión.51,52
Actualmente, hay algunas propuestas de que la expresión de enzimas antioxidantes mediada por melatonina depende de las vías de transducción de señales relacionadas con la membrana, los receptores citosólicos y nucleares,53 pero esta hipótesis aún necesita ser aclarada.
La melatonina como protector contra el envejecimiento de la piel inducida por los rayos UV
Debido a sus amplias propiedades antioxidantes y radicales carroñero,12 La melatonina puede actuar como agente protector contra el daño mediado por los rayos UV en la piel.25,29 Los estudios clínicos indicaron que la melatonina puede prevenir el daño solar solo cuando se administra antes de que la irradiación UV esté presente en concentraciones relevantes directamente en el sitio de irradiación tras la exposición a los rayos UV.55-57 Estos efectos protectores de la melatonina contra el daño inducido por los rayos UV tienen un fuerte apoyo experimental de los estudios in vitro.58-63
La melatonina aumentó la viabilidad celular en los fibroblastos irradiados por los rayos UV al contrarrestar la formación de niveles de poliamina,58 y acumulación de malondialdehído mientras disminuye las células de apoptosis.59 Según las investigaciones realizadas por Ryoo et al.59 en fibroblastos expuestos a los rayos UV, solo el 56% de las células sobrevivieron con la exposición a los rayos UV ( 140 mJ / cm2), mientras que las células preincubadas con 1 nM de melatonina revelaron una tasa de supervivencia celular del 92.50% que fue paralela a una disminución significativa de la peroxidación lipídica y la muerte celular. Los experimentos comparativos con fibroblastos tratados con UV mostraron una correlación similar en la viabilidad celular en presencia de 100 nM de melatonina.58
Además, los queratinocitos humanos, la población de células objetivo principales en el fotodamato epidérmico, irradiados a dosis crecientes ( 10, 25, 50 y 100 mJ / cm2) se investigaron para detectar proliferación, formación de colonias e inducción de apoptosis ( positividad TUNEL ), respectivamente. Aquí, melatonina a las 10− 3 y 10− 4 M protegió significativamente los queratinocitos contra la apoptosis mediada por los rayos UV, asegurando así la supervivencia celular.60 La melatonina también se determinó como un agente crucial que regula la expresión de genes que juegan un papel importante en la ejecución del fotodamato de la piel inducido por los rayos UV: aldehído deshidrogenasa 3 tipo A1, colagenasa intersticial ( MMP-1 ), estromelisina 1 ( MMP-3 ) o estromelisina 2 ( MMP-10 ).31 Además, la melatonina se describió como un compuesto antiapoptótico eficaz que inhibe la apoptosis intrínseca ( dependiente de mitocondrias ) mediante la inhibición de la caspasa 9 y la caspasa 3, pero no inhibe la vía de apoptosis dependiente del receptor ( extrínseca ) mediada por la caspasa 8.61 Reduce la disipación del potencial de transmembrana mitocondrial, la escisión de las caspasas o la activación de la poli ( ADP-ribosa ) polimerasa ( PARP ), una enzima clave que media la reparación del ADN.61 Todos estos eventos son supuestamente causados por la generación de ROS mitocondrial inducida por UV ( mROS ) que se reducen efectivamente por melatonina a las concentraciones de 10− 6, 10− 4 y 10− 3 METRO.61 A nivel celular, la melatonina también redujo significativamente el desprendimiento inducido por los rayos UV de los queratinocitos en cultivos representativos de las células apoptóticas. Estas observaciones subrayan las acciones protectoras directas y potentes de la melatonina in vitro relacionadas con las consecuencias moleculares y celulares de la apoptosis inducida por los rayos UV.29
Se realizaron investigaciones clínicas con pacientes en 20 voluntarios sanos que fueron tratados con 0.6 mg / cm.2 melatonina o vehículo 15 minutos antes o 1, 30 o 240 minutos después de la exposición a los rayos UV.54 La irradiación se realizó con espectro solar, es decir, luz UVA y UVB en un rango de longitud de onda de 290 – 390 nm. El eritema mediado por UV se evaluó 24 h después del UV mediante puntaje visual y método cromamétrico. Se informó que la aplicación de melatonina 15 minutos antes de la irradiación UV suprimió significativamente el eritema en comparación con el tratamiento con el vehículo solo. Curiosamente, el tratamiento con melatonina en cualquier momento después de la irradiación UV no suprimió el eritema UV.54 Las investigaciones de dosis-respuesta revelaron que el 0.5% de melatonina fue la concentración supresora más potente contra el eritema UV.55
Esta observación fue confirmada por otra serie de experimentos que muestran que la melatonina, pero también otros antioxidantes ( vitamina E y vitamina C ) no tienen efecto sobre el eritema UV cuando se administran después de la irradiación UV, independientemente del curso de tiempo de aplicación.57 Teniendo en cuenta que la formación de radicales libres inducida por los rayos UV en la piel es un evento inmediato directamente sobre la irradiación UV, el estrés oxidativo que conduce a todos los eventos dañinos consecutivos conocidos en la piel obviamente solo puede ser antagonizado por antioxidantes como la melatonina que ya están presentes en los sitios objetivo en el momento del momento de exposición a los rayos UV.29,54-56,61
Además, existe evidencia clara de que los efectos protectores de la melatonina contra las alteraciones fotobiológicas están mediados por las fuertes propiedades antioxidantes de este compuesto. Se demostró que la melatonina tiene un mayor potencial de reducción ( 0.73 V ) que la vitamina C ( 0.23 V ).62 Curiosamente, la formación de radicales hidroxilo altamente tóxicos se produjo en presencia de ciertas concentraciones de vitamina C, mientras que hasta la fecha la melatonina no ha demostrado tales propiedades pro-oxidantes. Teniendo en cuenta que la generación de ROS inducida por los rayos UV está estrechamente relacionada con el fotodamage, se demostró que la melatonina es un carroñero de radicales libres significativamente más fuerte en comparación con la vitamina C o Trolox, un análogo de vitamina E.63
Producción de melatonina y metabolitos mejorada con UV en células de la piel
Hasta la fecha, los efectos protectores descritos de la melatonina contra el daño solar inducido por los rayos UV se mostraron exclusivamente a partir de investigaciones con melatonina agregada exógenamente a las células de la piel. Desde en 2002 Slominski et al.32 informó que las células de la piel de múltiples tipos ( queratinocitos de la piel normales e inmortalizadas, queratinocitos del folículo piloso, fibroblastos de la dermis y la papila dérmica del folículo piloso, melanocitos, células de melanoma y líneas celulares de carcinoma de células escamosas ) y muestras de tejido cutáneo de fenotipos de piel benignos y malignos ( piel de carcinoma de células basales ) expresan las enzimas esenciales para la síntesis de melatonina, como TPH, AANAT e HIOMT, parecía muy probable que la melatonina se pueda producir en la piel como un sitio extrapineal de síntesis de melatonina.32
Las investigaciones sistemáticas en queratinocitos bajo diferentes condiciones experimentales de cultivos de queratinocitos suplementados con melatonina y melatonina revelaron modificaciones dependientes del tiempo y los rayos UV de la producción o metabolización de melatonina a degradantes específicos de melatonina y — de nota Detección de melatonina definida — en extractos de células queratinocitales a niveles medibles definidos.25 Específicamente, HPLC demostró extractos de células de queratinocitos que “ no tratados ” ( es decir, los queratinocitos no incubados con melatonina ) mostraron niveles de melatonina intracelular de 146.0 pmoles / 3 × 106 células, indicando así la síntesis autónoma de melatonina por queratinocitos humanos a un nivel de aproximadamente 11 fg por queratinocito único. Dado que el volumen celular de un queratinocito HaCaT es aproximadamente 1.43 × 10− 6 µl,64 Se puede apreciar que la concentración de melatonina intracelular calculada por queratinocito es de alrededor de 34 µM. La evaluación de los niveles de melatonina después de 24 h de proliferación de queratinocitos en cultivo mostró una disminución de la melatonina hasta 65.0 pmoles / 3 × 106 células, mientras que hubo un aumento paralelo al tiempo de los metabolitos de melatonina 2-hidroximelatonina de 7.8 pmoles / 3 × 106 a 20.4 pmoles / 3 × 106 células y AFMK de 17.4 pmoles / 3 × 106 a 33.6 pmoles / 3 × 106 células, lo que indica un consumo de melatonina de 24 h con metabolismo a los metabolitos de melatonina mencionados anteriormente.25 También se sabe que AFMK tiene propiedades antiinflamatorias, por ejemplo, reducción de la regulación ascendente COX-2 inducida por LPS, disminución de la óxido nítrico inducible sintasa ( iNOS ) y prostaglandina E2 ( PGE2 ).65 Además, AFMK inhibe el daño del ADN inducido por ácido 5-aminolevulínico66 y previene la destrucción de proteínas,67 por lo tanto, representa un potente agente antioxidante y antiinflamatorio contra muchos tipos diferentes de daño solar inducido por los rayos UV.
Estas observaciones también deben verse en el contexto del entorno del estudio en el que se generaron. Si bien estudios anteriores habían investigado los metabolitos de melatonina solo en longitudes de onda UV que no están esencialmente relacionadas con el estrés inducido por los rayos UV en la biología cutánea en naturam ( 300 – 575 nm, luz visible a los rayos UV ),68 los estudios mencionados anteriormente y más recientes han desarrollado un enfoque relacionado con la piel humana mediante el uso de longitudes de onda UV relevantes dentro del rango UVB / UVA y también una fuente mixta de UV ( UVB 60%; UVA 30%) que está más cerca de la irradiación solar natural.25
Mientras que estudios anteriores con detección de metabolitos de melatonina se realizaron en sistemas libres de células,69,70 Los estudios recientes con melatonina proporcionaron la primera evidencia del metabolismo de melatonina fotolítica y / o enzimática mejorado con UV en queratinocitos humanos cultivados.25 Por lo tanto, se puede concluir con casi certeza que los queratinocitos humanos, y probablemente la piel y sus apéndices in vivo también, no son solo objetivos para el tratamiento protector de melatonina exógena, pero también un sitio extrapineal de síntesis de melatonina y de metabolismo de melatonina autónomo local en pleno funcionamiento.25,32,42 Dado que la síntesis local cutánea y el metabolismo son inducibles por la irradiación UV,25 Se puede postular aún más que la piel se proporciona un sistema de protección autorregulado que se activa mediante estresores ambientales como la UVR y la radiación ionizante, y también por la inflamación.54,55,57,60,70-74
El sistema antioxidante melatoninérgico ( MAS ) de la piel
La melatonina se alega como una hormona pineal importante con actividad de neurotransmisor, citocina, antioxidante y regulador global del reloj circadiano.74 Como se mencionó anteriormente, la síntesis de melatonina no se limita a la glándula pineal, sino que se extiende también a varios otros órganos, incluida la piel.5,20-25 Dado que la piel expuesta a los rayos UV media el metabolismo de la melatonina, lo que lleva a la generación de metabolitos antioxidantes de melatonina en los queratinocitos humanos que ejercen propiedades antioxidantes fuertes, una cascada antioxidante también se puede postular para la piel en analogía con cascadas antioxidantes relacionadas con la melatonina descritas previamente en sistemas químicos u otros sistemas de homogeneizado de tejidos.47,69,75 Esta cascada se ha definido como el sistema antioxidante melatoninérgico ( MAS ) de la piel (Higo. 2) que protegería la piel como un importante órgano barrera contra los eventos dañinos oxidantes provocados por los rayos UV y mediados por el estrés en el nivel de morfología nuclear, subcelular, proteica y celular.25 Con respecto a la estructura química, la melatonina y todos los metabolitos son fuertemente lipofílicos, un hecho importante que los haría capaces de difundirse fácilmente en cada compartimento de la piel y las células, extendiendo así el MAS más allá de la epidermis, es decir, a la dermis y al folículo piloso31,76,77 donde representa un mecanismo de defensa contra las amenazas multifacéticas del estrés ambiental, especialmente la UVR, a la que la piel está expuesta de por vida.31,70,78,79
Uno de los radicales más reactivos, el radical hidroxilo, ocurre bajo irradiación UV en la piel y reacciona directamente con melatonina.11,78,80,81 La melatonina se produce de forma autónoma en queratinocitos del folículo epidérmico y / o capilar, donde se involucra en señalización / interacciones intracrinas o se libera en el espacio extracelular para regular la señalización auto, para o endocrina.25,76,82 La reacción de melatonina con radicales hidroxilo induce la formación de 2-OH-melatonina y 4-OH-melatonina, que luego se metabolizan aún más a AFMK y por arilamina formamidasa o catalasa a AMK.69,83La eliminación efectiva de los radicales hidroxilo media indirecta o directamente la reducción de la peroxidación lipídica, la oxidación de proteínas, el daño mitocondrial y el daño del ADN. Esto hace que la cascada antioxidante melatoninérgica sea muy potente para reducir las grandes cantidades de radicales libres que ocurren bajo la radiación solar UV y, por lo tanto, representa una estrategia muy prometedora para proteger la piel contra este principal estresante ambiental y factor causal para el envejecimiento de la piel y la promoción del tumor.
Conclusiones
El envejecimiento de la piel es un proceso complejo que tiene lugar durante los muchos años de una vida humana. Además de los factores endógenos, varios factores ambientales contribuyen a este proceso y a veces aceleran el envejecimiento. Por lo tanto, numerosas investigaciones dentro de la ciencia dermatológica y especialmente la dermato-endocrinología tienen como objetivo desarrollar agentes antienvejecimiento efectivos y uno de los candidatos muy prometedores es la melatonina indol. Durante años y en muchas investigaciones, Una gran evidencia convincente reveló que la melatonina con sus fuertes propiedades antioxidantes muestra un espectro de acción tremendamente amplio, como los efectos de protección bioreguladores y pluripotentes y esenciales en muchas células, tejidos y compartimentos de unicells, animales y el cuerpo humano.47 La característica predominante de la melatonina es la de una potente sustancia protectora de cito y tejidos en múltiples niveles y mecanismos de daño molecular y celular, tanto en concentraciones fisiológicas como farmacológicas.27,28,47,82
El hecho de que las enzimas esenciales para la síntesis de melatonina se expresen en células de la piel y tejido cutáneo en una gran variedad, y que las células de la piel pueden producir melatonina de forma autónoma y desarrollar metabolismo con la generación de metabolitos con fuertes propiedades antioxidantes, convierte la piel en un importante sitio extrapineal de producción y actividad de melatonina.25,32,42 Además, la irradiación solar UV es uno de los principales estresores ambientales de la piel y es significativamente contrarrestada o modulada por la melatonina en el contexto de un complejo sistema antioxidante melatoninérgico intracutáneo de la piel.25,29,30,60,61
Con respecto a la aplicación clínica, la melatonina exógena debería usarse más bien tópicamente que por vía oral, ya que la melatonina administrada por vía oral aparece en niveles bastante bajos en la sangre debido a la degradación prominente del primer paso en el hígado, limitando así el acceso a la piel.84 La aplicación tópica puede ser significativa, ya que la melatonina puede penetrar en el estrato córneo y construir allí un depósito debido a su estructura química lipofílica distinta.85 Por lo tanto, se puede esperar que la producción de melatonina intracutánea endógena, junto con la melatonina o metabolitos exógenos aplicados tópicamente, represente uno de los sistemas de defensa antioxidante más potentes contra el envejecimiento de la piel inducido por los rayos UV.25,29-31
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Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3583885/
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