METFORMINA COMO UN MEDICAMENTO ANTI-ENVEJECIMIENTO.
Estudios recientes han informado los efectos geroprotectores de las biguanidas, principalmente de la metformina, debido a su perfil de seguridad superior (Bulterijs 2011; Berstein 2012; Miles et al. 2014). Como se indicó anteriormente, el tratamiento con metformina mejora la sensibilidad a la insulina, induce la glucólisis y suprime la gluconeogénesis hepática. Existe alguna evidencia de que la metformina también puede tener efectos cardioprotectores (Eurich et al. 2013; Hong et al. 2013) y contribuir a la prevención de algunas formas de cáncer humano (Cazzaniga et al. 2013; Anisimov 2014; Laskov et al. 2014 ).
Este perfil terapéutico de la metformina respalda su uso para enfermedades relacionadas con la edad y la longevidad. Es significativo que muchos estudios hayan confirmado el efecto positivo de la metformina en la vida de gusanos, moscas, ratones y ratas. Además, los pacientes con enfermedades diabéticas y cardiovasculares a quienes se les prescribe metformina tienen mayores tasas de supervivencia (Scarpello 2003; Yin et al. 2013), y recientemente se propuso que la metformina podría promover la longevidad al prevenir la fragilidad en adultos mayores con Diabetes tipo 2 (Wang et al. 2014). El tratamiento crónico con metformina entre pacientes con diabetes podría reducir el riesgo de deterioro cognitivo y demencia (Ng et al. 2014; Patrone et al. 2014) y mejorar la supervivencia en varios tipos de cáncer (Greenhill 2015; Ko et al. 2015; Lin et al.2015; Rego et al.2015).
Los efectos geroprotectores de la metformina y su capacidad para suprimir la tumorogénesis espontánea se observaron en distintas cepas de ratones. El tratamiento a largo plazo con metformina aumentó significativamente la vida media (+ 37,9%) y la vida útil máxima (+ 10,3%) de ratones SHR hembras hembras, y ralentizó las alteraciones asociadas a la edad en la función del estro sin afectar el peso corporal o la ingesta de alimentos ( Anisimov et al.2008). Sin embargo, el tratamiento con metformina no alteró la incidencia o la latencia media de los tumores, un hallazgo inesperado que se atribuyó a la composición genética inherente de la cepa de ratón SHR. Sin embargo, este resultado enfatiza el hecho de que la metformina puede prolongar la vida independientemente de su capacidad para suprimir el cáncer (Blagosklonny y Campisi 2008). Es interesante observar que la capacidad de respuesta de los ratones SHR hembra a los efectos de la metformina en la prolongación de la vida dependía de la edad de los animales al inicio del tratamiento. Se observó un aumento en la vida media cuando se inició el tratamiento con metformina a la edad de 3 o 9 meses (+ 14.1% y + 6.1%, respectivamente), pero no a los 15 meses de edad (Anisimov et al. 2011). Enfocando el análisis solo en ratones libres de tumor, hubo un aumento significativo (20.7% y 7.1%) pero una reducción significativa (−12.8%) en la vida media cuando se inició la administración de metformina en 3, 9 y 15 meses en animales viejos, respectivamente.
Según datos publicados recientemente en diferentes modelos animales, la metformina parece ser un candidato prometedor como fármaco que prolonga la vida. Este compuesto generalmente es bien tolerado y su larga historia de uso clínico lo convierte en un candidato aún más atractivo. Además, la metformina es más beneficiosa que cualquier otro medicamento antidiabético para reducir las enfermedades relacionadas con la edad y mejorar la supervivencia en pacientes diabéticos. Aunque los resultados iniciales son muy esperanzadores, se necesita más trabajo para dilucidar varios aspectos que aún no están claros. Muchos de estos resultados positivos se han obtenido utilizando dosis de metformina que exceden los niveles terapéuticos en humanos (Martin-Castillo et al. 2010; Aldea et al. 2014). Además, los modos de administración variaron entre los equipos de investigación, con la adición de metformina en el agua potable o en la dieta. Aunque inicialmente se descubrió que los ratones hembras mostraban una mejor respuesta a la suplementación con metformina, los resultados recientes de nuestro laboratorio indicaron que no hubo diferencias de género o manchas en las acciones de metformina (Martin-Montalvo et al. 2013). Por lo tanto, para establecer los mecanismos moleculares y las vías del envejecimiento, es imprescindible investigar las posibles interacciones hormona-metformina en animales machos y hembras de diferentes edades, ya que la edad de inicio del tratamiento con metformina determina si se produce un aumento en la vida media y máxima (Menéndez et al.2011; Anisimov et al.2015). No hay suficientes estudios para concluir si existen diferencias epigenéticas / genéticas en el efecto de metformina sobre el envejecimiento, la esperanza de vida y la tumorigénesis. Debido a que no todos los organismos estudiados parecen responder positivamente a la suplementación con metformina (por ejemplo, moscas y ratas), los nuevos enfoques con diferentes protocolos y diseños experimentales serían cruciales para comprender cómo la metformina podría ser un buen geroprotector en toda la filogenia, incluso en humanos.
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